前言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以慢性多關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。主要累及骨關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)腔，以關(guān)節(jié)腔滑膜炎癥、滲液、細(xì)胞增殖、肉芽腫形成、軟骨及骨組織破壞為其重要的病理學(xué)特征。多侵犯小關(guān)節(jié)，如手、足及腕關(guān)節(jié)等，常為對(duì)稱性，呈慢性經(jīng)過(guò)。血清中可查到自身抗體血清類風(fēng)濕因子。發(fā)病年齡多在20~40歲。女性多于男性。

RA的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，與發(fā)病有關(guān)的因素有：①自身免疫功能紊亂：自身免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能紊亂所致的炎癥反應(yīng)性疾病。②遺傳：與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)的易感基因包括HLA­DR、PADI4和PTPN22等。本病患者HLA-DRwu抗原檢出率明顯升高，提示發(fā)病與遺傳有關(guān)。③感染：與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)的病原體包括EB病毒、細(xì)小病毒B19、流感病毒及結(jié)核分枝桿菌等感染。

RA的動(dòng)物模型有誘發(fā)性動(dòng)物模型和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型2類，以誘發(fā)性動(dòng)物模型使用最普遍。

至今為止在RA研究上，誘發(fā)性動(dòng)物模型應(yīng)用最廣。它不僅可用嚙齒類動(dòng)物制作，亦可用兔、犬和猴。誘發(fā)劑的種類亦很多，其中AA模型、CIA模型和OIA模型報(bào)道較多。但這些誘發(fā)性動(dòng)物模型在病理改變和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂上與人的臨床表現(xiàn)還有一定的差距，如沒(méi)有抗核抗體，也沒(méi)有RA的皮下結(jié)節(jié)、漿膜炎、血管炎等表現(xiàn)，RA動(dòng)物模型只是在一定條件下，側(cè)重于某一個(gè)或某幾個(gè)因素而建立起來(lái)的，不能完全反映RA的所有特點(diǎn)。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機(jī)制】：

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)主要是由活化的巨噬細(xì)胞分泌，活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞以及肥大細(xì)胞也有少量分泌。而TNF-a特異性膜受體則存在于幾乎所有各種細(xì)胞類型。TNF最初發(fā)現(xiàn)與腫瘤有關(guān)，現(xiàn)已清楚它是正常和慢性炎癥的免疫調(diào)節(jié)物。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在RA患者關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1和IL-6含量升高，表明RA的發(fā)病機(jī)制中與TNF-α有關(guān)。將人TNF-α基因在小鼠表達(dá)可部分模擬RA的臨床表現(xiàn)。

【造模方法】：

含有完整人TNF-α基因和5'端0.6kb序列與人β球蛋白基因的3'未翻譯區(qū)和聚腺苷酸化位點(diǎn)重組，形成TNF-globin重組DNA片段。這種修飾提供了必要的聚腺苷酸化信號(hào)，并不干擾野生型人TNF的正常翻譯。將此重組DNA片段顯微注射到(CBA×C57B1/6)F1小鼠受精卵中，在首建鼠中經(jīng)篩選，獲得RA轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

【模型特點(diǎn)】：

該模型以踝關(guān)節(jié)腫脹、運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)，而且100％遺傳給下一代。3~4周齡開(kāi)始明顯發(fā)病，踝關(guān)節(jié)腫脹，此時(shí)可觀察到滑膜增生。5周齡前踝關(guān)節(jié)腫脹明顯，顯微鏡下滑膜明顯增生和炎癥。9~10周齡時(shí)肢體運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)展到后肢完全喪失運(yùn)動(dòng)。體重減輕是這些小鼠的共同特征。

組織病理學(xué)檢查，病變呈雙側(cè)對(duì)稱多關(guān)節(jié)炎，從3周齡起滑膜增生，滑液間隙多形核和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在不同發(fā)展階段的所有關(guān)節(jié)中很明顯。此外，血管翳形成，關(guān)節(jié)軟骨破壞，纖維組織生成，這些特征均與人RA非常類似。

但是，在此模型小鼠疾病的各個(gè)階段均未在血清中檢出類風(fēng)濕因子，也未發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕結(jié)節(jié)，這是與人RA的不同之處。

【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：

TNF模型可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制、自身免疫病理等的研究以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的藥效學(xué)研究。

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