前言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的，累及多系統(tǒng)、多器官、多組織損害的慢性全身性疾病。血清中存在以抗核抗體、抗dsDNA抗體為代表的多種自身抗體。臨床表現(xiàn)為長期低、中度發(fā)熱，乏力、體重減輕，臉頰部蝶形紅斑，關(guān)節(jié)疼痛，心包炎，間質(zhì)性肺炎，狼瘡性腎炎、神經(jīng)系統(tǒng)改變等全身性癥狀?；灆z查血紅蛋白下降，白細胞或血小板減少，患者血清可查到多種抗核抗體、抗磷脂抗體和抗組織細胞抗體。血清總補體含猛下降，尤其是C3含量低下表示為活動期。

SLE是一種常見的難治性疾病，雖然現(xiàn)已明確SLE是一種自身免疫病，但確切病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。一般認為主要與遺傳有關(guān)，環(huán)境因素是一個次要因素。由于SLE患者女性明顯多于男性(9:1),X染色體編碼的基因可能與此病有關(guān)。正因為如此，運用各種動物模型從不同角度對探討本病的發(fā)病機制、病理變化和治療方法具有重要意義。

SLE動物模型可分為誘發(fā)性動物模型、自發(fā)性動物模型和基因修飾動物模型3類。

部分造模方法

使用動物：小鼠

【造模機制】：

NZB/BlNJ小鼠本身具有一些自身免疫異常，如溶血性貧血、免疫球蛋白含量增高、抗核抗體、抗DNA抗體、抗胸腺抗體和免疫復(fù)合物性腎小球腎炎；NZW/LacJ小鼠則一般正常，但老齡鼠出現(xiàn)抗DNA抗體和腎炎。當(dāng)雌性NZB/BlNJ與雄性NZW/LacJ雜交，產(chǎn)生的F1代有明顯自身免疫性疾病，類似人的SLE。

【造模方法】：

NZBWF1/J小鼠是由雌性NZB/ BlNJ與雄性NZW/LacJ交配產(chǎn)生的F1代。

【模型特點】：

NZBWF1/J小鼠發(fā)生的自身免疫性疾病類似人的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其特征是高滴度的抗核抗體、溶血性貧血、蛋白尿、進行性免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。雌性的發(fā)病率和癥狀嚴重程度更加明顯。

26％的F1代小鼠有典型的狼瘡細胞，形態(tài)學(xué)上與人的基本一致。狼瘡細胞最早出現(xiàn)在5月齡，大多數(shù)出現(xiàn)在6~9月齡，雌性(48%)出現(xiàn)狼瘡細胞的比例高于雄性(2%)。另外，44%的小鼠有典型的圓的蘇木素小體，最早可在2月齡時觀察到。

溶血性貧血見于8月齡以上老年鼠。39％雄性和57％雌性最小血細胞比容小于40%，最低至21%，并與嚴重腎病有關(guān)。80％雜交鼠有蛋白尿，其中40％為4＋蛋白尿，且多數(shù)為雌性。雄性大多為中等度蛋白尿，顯微鏡檢查尿沉淀透明管型和細顆粒管型。

狼瘡性腎病表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、蘇木素小體、灶狀壞死；PAS反應(yīng)陽性。熒光免疫技術(shù)揭示腎小球基底膜大量小鼠γ球蛋白沉積；電子顯微鏡顯示典型的人狼瘡性腎病，上皮足細胞融合，毛細血管基底膜兩側(cè)纖維樣內(nèi)皮下沉積，內(nèi)皮細胞明顯腫脹。狼瘡性腎病中50％為嚴重程度，且大多為雌性。

狼瘡性腎病小鼠中血清清蛋白降低，α1球蛋白顯著升高；腎病后期小鼠血尿素氮、膽固醇升高。46％的F1代有抗核抗體。

其他的病變有：24％的小鼠有急性和慢性肝炎，與人早期狼瘡樣肝炎相似。單個肝細胞壞死，多形態(tài)核和淋巴細胞浸潤，發(fā)生腹水；26％小鼠有獨特的脾纖維化，在白髓的邊緣開始，嚴重病例纖維化替代整個脾臟實質(zhì)。

NZBWF1與人SLE不同之處在于沒有皮膚或關(guān)節(jié)的病理改變。將剃毛皮膚暴露于熱石英紫外線未能誘發(fā)狼瘡樣病變。

【模型的評估和應(yīng)用】：

自發(fā)性SLE模型多是小鼠，其中NZBWF1/J小鼠是非常經(jīng)典的SLE模型，多數(shù)學(xué)者認為NZBWF1/J小鼠最接近于人類SLE,是研究SLE最經(jīng)典的動物模型。自1960年代初以來，已經(jīng)被廣泛用作為自身免疫性疾病的研究，不僅闡明復(fù)雜的免疫生物反應(yīng)和機制，而且闡明多因素疾病的復(fù)雜遺傳基礎(chǔ)，可用于SLE病因、發(fā)病機理、自身免疫性疾病的免疫調(diào)節(jié)、免疫復(fù)合物性腎炎，治療SLE藥物的藥效學(xué)研究等。此模型只用F1代。

NZBWF1/J小鼠有高滴度的抗dsDNA抗體，發(fā)病有明顯的性別差異，雌性發(fā)病早，多在12個月死于腎小球腎炎。雄鼠多在15~20個月齡時死于慢性進行性腎炎。此外，雌激素可加劇病情，而雄激素可減輕其病情。

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