前言

所有的腫瘤疾病中，腦腫瘤(brain tumor)可能是危害最大并且難以治療的腫瘤性疾病，腦腫瘤有原發(fā)和繼發(fā)之分，原發(fā)性腦瘤(primary brain tumor)包括膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioma)和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(medulloblastoma)，分別起源于膠質(zhì)細(xì)胞和它的前體細(xì)胞或者是外層的顆粒細(xì)胞層。膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最常見的成年腦腫瘤，腫瘤發(fā)生在小腦幕上的腦實(shí)質(zhì)，而成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是兒童或者青少年發(fā)生在小腦幕下的小腦腫瘤。大部分腦腫瘤遺傳學(xué)的改變被認(rèn)為是發(fā)生在那些參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的蛋白的編碼基因上。動(dòng)物模型是研究腦腫瘤發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性及檢驗(yàn)各種治療方法的高模擬性工具，由于原發(fā)性腦腫瘤的發(fā)生率非常低，因此研究人員使用了各種方法誘使動(dòng)物腦腫瘤的發(fā)生，為腦腫瘤的有效防治提供依據(jù)，目前已建立多種腦腫瘤動(dòng)物模型，包括化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)模型、病毒誘導(dǎo)模型、移植模型以及基因修飾動(dòng)物模型。

部分造模方法

使用動(dòng)物：大鼠、地鼠、犬、猴

【造模機(jī)制】：

Vazquez-Lopeze首次發(fā)現(xiàn)病毒可以誘導(dǎo)腫瘤，但發(fā)病機(jī)制卻未能徹底闡明，可能的機(jī)制是病毒自身具有復(fù)制和遺傳作用，感染細(xì)胞后釋放出遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞基因組中，引起癌變，另外還有一些病毒自身基因內(nèi)帶有致癌基因，可編碼蛋白促使宿主細(xì)胞發(fā)生癌變，目前使用的引起腦腫瘤的病毒有兩類：DNA病毒（如腺病毒）和RNA病毒（如Rous肉瘤病毒）。

【造模方法】：

病毒作為致癌物質(zhì)被廣泛使用，因?yàn)樗a(chǎn)生腫瘤的潛伏期短，并且產(chǎn)生腦腫瘤的比率相對(duì)較高，具有廣泛的物種范圍。

1. 大鼠 Robert F等人將105FFU的病毒腦內(nèi)接種老齡大鼠后，經(jīng)過3個(gè)月的潛伏期，25只接種的大鼠中，24只產(chǎn)生原發(fā)的腦內(nèi)腫瘤：膠質(zhì)細(xì)胞瘤占60%，肉瘤(sarcomas)占31%，膠質(zhì)肉瘤占9%。

2. 地鼠 1964年，Rabotti用雞的魯斯肉瘤病毒(Rous   sarcoma virus,RSV)的Schrnidt-Ruppin毒株誘導(dǎo)新生地鼠可以誘導(dǎo)腦瘤的產(chǎn)生，主要是間質(zhì)性膠質(zhì)瘤和肉瘤。猿猴空泡病毒40(SV40)可以誘導(dǎo)地鼠的室管膜瘤和脈絡(luò)叢腫瘤，Eddy等腦內(nèi)接種SV40病毒到新生地鼠誘導(dǎo)室管膜瘤的產(chǎn)生。人類的JC病毒腦內(nèi)接種地鼠以后會(huì)導(dǎo)致室管膜瘤成松果體細(xì)胞瘤、顱外成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。SV40病毒腦內(nèi)接種新生地鼠誘導(dǎo)腫瘤的產(chǎn)生，并且病毒的致瘤作用與接種量成正比，地鼠顱內(nèi)接種牛乳頭狀瘤病毒一年后，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)有腦膜瘤、纖維瘤、纖維肉瘤的產(chǎn)生，從進(jìn)行性多灶性白細(xì)胞腦病的人類腦組織中分離出的PV病毒感染新生地鼠后可以誘發(fā)多種腦腫瘤，如小腦髓母細(xì)胞瘤、丘腦膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、腦膜瘤和松果體瘤。

3. 犬 RSV誘導(dǎo)犬腦瘤的幾率也比較高，通過電鏡對(duì)腫瘤進(jìn)行分型，膠質(zhì)瘤占主導(dǎo)，接種的部位是誘導(dǎo)腦瘤類型的主導(dǎo)因素，當(dāng)接種于腦室管膜深層時(shí)，只有星形膠質(zhì)細(xì)胞和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，當(dāng)接種位置在皮層表面或者是小腦蚓部時(shí)，只會(huì)誘導(dǎo)肉瘤。Bigner等把濃縮的Rous肉瘤病毒(100µl)注射到一種新生犬腦內(nèi)，經(jīng)一段潛伏期后全部發(fā)生膠質(zhì)瘤或肉瘤。

4. 猴 人JC病毒接種至猴的腦組織后，16~25個(gè)月可檢測(cè)到猴腦內(nèi)的原發(fā)性中樞神經(jīng)瘤，如惡性膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)瘤和神經(jīng)元細(xì)胞腫瘤的混合性腫瘤。Tabuchi等把感染Rous病毒的成纖維細(xì)胞接種到猴的右額葉內(nèi)，73％的猴發(fā)生了腫瘤，并且主要是肉瘤。

【模型特點(diǎn)】：

誘導(dǎo)腫瘤的種類決定于接種的部位和動(dòng)物的年齡，大腦凸面或小腦蚓部易發(fā)生肉瘤，室管膜下易發(fā)生膠質(zhì)瘤，新生動(dòng)物較成年動(dòng)物易感。

【模型評(píng)估和應(yīng)用】：

從已經(jīng)建立的病毒誘導(dǎo)腦腫瘤模型來看，近交系動(dòng)物易模仿人類腦腫瘤的生物學(xué)特性。病毒誘導(dǎo)腦腫瘤既可以作為探討腦腫瘤發(fā)病機(jī)制的模型，也可以是研究治療模型的來源。腦腫瘤可在同種動(dòng)物中連續(xù)傳代，經(jīng)過克隆后可制成生物特性穩(wěn)定的模型，但其致瘤周期不一，誘發(fā)瘤性質(zhì)差別較大，而且病毒不宜保存，對(duì)人也有一定的傷害作用，從而限制了其應(yīng)用。

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